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危重病膈肌功能障碍的影响因素及其机制

本文原载于中华结核和呼吸杂志, 2015,38(03)

ICU中,无急慢性神经肌肉疾病基础的危重病患者发生肌无力的现象正受到关注,这种现象被称为"ICU获得性无力"(intensive care unit–acquired weakness,ICUAW)[1],是危重患者病死率增高的重要原因[2]。呼吸肌无力是获得性无力的关键部分[3],膈肌是最主要的呼吸肌,膈肌功能障碍将导致机械通气时间延长、脱机困难、拔管后再发呼吸衰竭,从而使危重患者并发症发生率增加,大量医疗资源被占用[4]。而在ICU危重病患者的诊疗过程中,危重病本身(如脓毒症)及其治疗手段(如机械通气、药物等)都可对膈肌功能产生影响,现综述如下。

一、膈肌功能障碍的原因及其机制

1.机械通气:

机械通气是ICU中最常见的支持治疗手段,但其本身可造成膈肌收缩功能下降、膈肌萎缩和膈肌损伤,即"机械通气相关的膈肌功能障碍"(VIDD)[5]

动物研究结果证实,控制性通气可导致膈肌收缩强度和耐力下降。控制通气后,在所有刺激频率(20~100 Hz)下,动物模型活体膈肌跨膈压(Pdi)均很早发生下降[6,7],并随控制通气时间延长而加重[6],且测定离体膈肌肌条收缩力也发生类似改变,但其收缩力下降并不伴有神经冲动传导和神经肌肉接点异常,表明膈肌收缩力下降的发生源于肌纤维本身[6]

同样,Watson等[8]测定33例危重患者的颤搐跨膈压(TwPdi)后发现普遍存在膈肌无力。而脱机试验失败的机械通气患者并未发生膈肌低频疲劳[9]。Jaber等[10]发现,长时间通气组(约146 h)的最大搐颤气道闭合压(TwPtr)仅为短时间组(0.5 h)的一半;而长时间组通气6 d时TwPtr较最初值下降了约32%。另一项研究结果显示,机械通气时间延长与膈肌收缩力下降呈对数关系[11]。这些研究结果表明,机械通气患者发生了膈肌强度下降,并随时间延长而加重,但尚无证据表明膈肌耐力降低。值得提出的是,对于ICU中的机械通气患者,原发疾病及治疗过程中使用的药物等因素也可能在VIDD中发挥了叠加作用。

失用性膈肌萎缩是VIDD的主要原因,它是蛋白分解加剧和合成减少共同作用的结果。动物研究结果显示,控制通气12 h后膈肌萎缩即发生[12],慢肌较快肌萎缩明显[13]。对机械通气患者的研究也得到相似的结果。Knisely等[14]对死前接受>12 d机械通气的新生儿尸检发现膈肌萎缩明显,而这未在患儿的其他肌肉及机械通气≤7 d的患儿膈肌中发生。随后,Levine等[15]对接受机械通气18~69 h的成年脑死亡器官捐献者的膈肌标本研究,发现其膈肌纤维横截面积明显减小,膈肌蛋白分解的主要途径泛素蛋白酶(UPP)系统中的泛素连接酶肌肉萎缩F–box(MAFbx)和肌肉环指蛋白(MuRF–1)mRNA表达增高。Jaber等[10]不仅发现了类似的结果,还发现膈肌中钙蛋白酶(calpain)亚型(1,2和3)表达均增加,并与机械通气时间显著相关。另一项对类似膈肌标本的研究还发现膈肌溶酶体自噬途径上调,且与转录因子FOXO–1上调有关[16]。这些均提示机械通气时主要的蛋白水解途径(UPP系统、钙蛋白酶系统及溶酶体自噬系统)均被激活并参与调节膈肌萎缩。除蛋白分解加剧外,蛋白合成减少也是膈肌萎缩的原因,它主要与收缩蛋白–肌球蛋白合成减少有关[17],从而导致肌肉质量下降和收缩功能障碍[18]

膈肌纤维损伤[6,13]也是VIDD的机制。肌损伤的原因可能为钙蛋白酶系统激活和氧化应激。研究证实机械通气6 h后大鼠膈肌氧化蛋白和脂质过氧化物即增加,而氧化应激可能是激活钙蛋白酶系统的上游信号[19,20]。激活的钙蛋白酶通过切割骨架蛋白协同UPP降解膈肌纤维蛋白[21]。但钙蛋白酶的这种起始拆分也伴随着肌损伤,因为骨架蛋白,如中间丝蛋白结蛋白可维持肌纤维内相邻的肌节于一体而使肌节三维结构完整[21,22];肌联蛋白可通过调节粗肌丝长度维持肌节装配的完整[22]。另外,钙蛋白酶切割骨架蛋白的片段会渗出肌纤维,使结构紊乱。氧化应激对膈肌细胞也有直接损伤作用,它可以氧化修饰许多与肌肉收缩相关的肌动和肌球蛋白[19,20,21],造成收缩力下降。同时,氧化修饰后的蛋白更易被泛素连接酶结合,被20 S蛋白酶体降解后,肌原纤维的排列变得杂乱无章,甚至消失[19]

2.脓毒症:

脓毒症是感染所致的全身炎症反应,病死率很高。早期大量动物研究已表明脓毒症与膈肌功能障碍关系密切。脓毒症可使膈肌强度下降及疲劳易感性增加,且膈肌静息膜动作电位降低,说明膈肌收缩功能障碍与神经肌肉传导相关。同时,低血压与细菌毒素在膈肌功能障碍中均发挥了作用。细菌毒素可使膈肌总血流量增加,而微循环灌注减少及肌肉利用代谢底物的能力发生障碍,这可能是脓毒症导致膈肌功能障碍的机制之一。与动物研究结果相一致的是,ICU危重患者中脓毒症与膈肌功能障碍显著相关,它是脱机困难的独立危险因素[23]

脓毒症相关的膈肌功能障碍可能与氧化应激、细胞凋亡增加及蛋白分解加剧有关。动物研究发现脓毒症时膈肌中丙二醛、活性氧表达增高;血栓素A2、TNF–α等炎性介质也可能通过降低肌丝对钙活性的敏感性来影响膈肌功能[24]。此外,脓毒性休克时膈肌中诱生型一氧化氮合酶和硝化蛋白ONOO水平明显升高,说明一氧化氮途径也参与了膈肌功能障碍调节作用。

近年来,大量研究发现细胞凋亡、UPP和钙蛋白酶在脓毒症膈肌功能异常和蛋白分解加剧中发挥了重要作用。注射内毒素后,小鼠膈肌中细胞凋亡起始蛋白caspase–8和执行蛋白caspase–3水平及活性增加、收缩蛋白降解增加、膈肌收缩强度下降,使用caspase–3抑制剂后,膈肌无力和收缩蛋白降解缓解,这些结果提示内毒素可能通过激活细胞凋亡途径调节膈肌纤维蛋白降解[25,26]。此后,给大鼠注射内毒素24 h后膈肌钙蛋白酶表达、calpain–1和calpain–2活性水平升高,钙蛋白酶裂解产物talin蛋白水平明显增高,且膈肌收缩力下降,使用钙蛋白酶抑制剂后上述改变均部分逆转[27]。另外,脓毒性休克死亡患者的膈肌中E3泛素连接酶蛋白表达也明显增高[28]

3.药物:

近年来研究已证实,激素、神经肌肉阻滞剂(NMBA)等可对膈肌功能产生影响。既往的动物实验已观察到长期低剂量激素可造成膈肌功能障碍[29]。而ICU中,短期激素治疗(≤7 d)被广泛应用于一些危重病的救治中。Nava等[30]发现使用5 d甲泼尼龙(80 mg·kg–1·d–1)后大鼠膈肌Ⅱb型肌纤维明显萎缩。自主呼吸的家兔模型注射同等剂量甲泼尼龙1 d后,膈肌最大强直张力Po发生了迅速而明显的下降,且存在时间相关性;而使用低剂量甲泼尼龙(10 mg·kg–1·d–1)3 d后膈肌Po仅轻度下降[31]。使用甲泼尼龙后膈肌中胰岛素生长因子(IGF–1)mRNA受抑、MAFbx mRNA上调,且出现肌纤维排列紊乱等损伤表现,这些改变与剂量无关[31]。上述研究结果提示短期使用激素可使膈肌蛋白合成受抑、降解增加,从而出现肌萎缩和肌损伤;而大剂量激素可造成膈肌收缩强度迅速下降。

此外,短期大剂量甲泼尼龙(60 mg·kg–1·d–1)对控制通气的家兔膈肌收缩力下降、肌损伤和肌萎缩无叠加作用;而辅助机械通气虽然对膈肌功能影响不大,但同时使用甲泼尼龙后则出现显著的膈肌收缩力下降、肌萎缩和肌损伤[32]。这种激素与不同机械通气模式并用时对膈肌功能的不同影响提示存在多种途径对膈肌功能的调节。

另一项研究结果显示,使用大剂量甲泼尼龙(80 mg/kg)后,控制通气组的大鼠膈肌Po下降幅度减小、Ⅱx/b型肌纤维萎缩情况较轻、MyoD蛋白水平和myogenin蛋白含量下降程度显著降低,且钙蛋白酶活性相似[33]。这表明单次大剂量甲泼尼龙能缓解控制通气对膈肌功能的不利影响。这两项研究结果不同的原因尚未知,可能与控制通气后甲泼尼龙(80 mg/kg)抑制了钙蛋白酶,或激活蛋白合成通路等原因有关。其后的研究也证实此推测,甲泼尼龙对VIDD的保护作用存在剂量依赖性,同一动物模型中,大剂量甲泼尼龙(30 mg/kg)能部分保护膈肌功能,而低剂量甲泼尼龙(5 mg/kg)能加重VIDD[34]

ICU中NMBA常被用于机械通气管理、颅内压增高、肌肉痉挛等。铵类和苄基异喹啉类NMBA均可导致ICUAW,其主要机制可能是肌肉萎缩和肌细胞膜兴奋性受损。NMBA常与机械通气同时使用。与单纯控制通气相比,控制通气大鼠注射罗库溴铵24 h后,不同刺激频率下膈肌强度下降、Ⅱx/b型膈肌纤维横截面积减小、MURF–1 mRNA水平上调加剧,而血清IGF–1和脂质过氧化氢水平相似,提示罗库溴铵可加重控制通气对膈肌功能的损害[35],机制可能是激活钙蛋白酶系统而非提高氧化应激水平。而相较于罗库溴铵,使用顺–阿曲库铵后膈肌强度降低程度小,MURF–1 mRNA水平和calpain活性无改变[36]。由此可推论出控制通气24 h内持续注射铵类NMBA对膈肌功能产生的有害影响较苄基异喹啉类大,铵类NMBA造成膈肌功能障碍的主要机制可能与肌丝裂解及蛋白水解有关。另一项研究则发现,大剂量甲泼尼龙(80 mg/kg)可能通过抑制caspase–3和钙蛋白酶来缓解罗库溴铵导致的膈肌功能障碍[37]

二、膈肌功能障碍的治疗策略

1.机械通气模式:

对于VIDD来说,一些动物研究发现辅助机械通气能减轻膈肌功能、细胞结构和生物学方面的损伤[7,38]。因此,只要能保证患者舒适性和血气交换,应尽可能避免使用控制通气模式,以使膈肌保持一定活动度,同时避免使用NMBA对膈肌收缩力产生的影响。然而,优选何种非控制通气模式(辅助–控制通气、PSV、间断自主呼吸试验)、潮气量和PEEP等具体参数如何设置能最大程度减轻VIDD,以及保持膈肌活动度的目标值仍需进一步研究确定。

值得提出的是,近期研究证明神经调节辅助通气(NAVA)能明显改善VIDD。NAVA能利用膈肌电活动(EAdi)作为原动力来触发和终止辅助通气,并根据EAdi的大小决定通气支持水平。因此,相较于传统机械通气模式(如PSV),NAVA能如实反映患者呼吸需求,改善人机协调性[39,40]及呼吸监测功能,避免无效触发而使膈肌负荷减轻,且能有效保持患者自主呼吸和膈肌收缩。与控制通气组相比,NAVA组的家兔膈肌氧化应激、膈肌萎缩及膈肌损伤均明显减轻[41]

另外值得指出的是,与其他病理状态使用机械通气造成失用性萎缩不同,脓毒症时短期使用机械通气却能部分防止膈肌功能障碍。例如,动物研究结果显示自主呼吸的脓毒症鼠模型的膈肌总血流量增加数倍,机械通气可使膈肌处于休息状态从而显著减少膈肌血流[42],且使膈肌做功减少、降低了膈肌对能量的需求。另外,Ebihara等[43]还发现脓毒症早期大鼠行控制通气后,虽然膈肌氧化指标(诱生型一氧化氮合酶、蛋白羰基)水平未降低,但膈肌收缩力下降及肌细胞膜受损情况较单纯脓毒症大鼠明显好转,且膈肌细胞膜损伤是氧化应激和肌肉收缩时产生机械应激的协同作用的结果,而机械通气通过减轻膈肌机械负荷来部分消除这种协同作用,从而改善膈肌功能障碍。但何种机械通气模式及机械通气持续时间能最大程度改善脓毒症相关的膈肌功能障碍且同时避免发生VIDD至今未知。合适的机械通气策略将更好地指导临床医师管理脓毒症患者的呼吸衰竭以及尽早脱机。

2.吸气肌锻炼(IMT):

IMT包括吸气肌强度锻炼和耐力锻炼,均可改善VIDD。IMT的主要方法有:等二氧化碳/过度通气法、阻力负荷呼吸器、压力阈值负荷装置和呼吸机触发灵敏度调节等。现多采用压力阈值负荷吸气肌锻炼法。Martin等[44]对机械通气患者进行压力阈值负荷锻炼(最大吸气负荷,6~10次/轮,4轮/d,间隔机械通气支持2 min,5 d/周),以及Cader等[45]进行递增型压力负荷锻炼法[起始负荷为最大吸气压(MIP)的30%,增加10%/d;5 min/次,2次/d,7 d/周],均发现吸气肌强度锻炼组MIP显著增加,脱机成功率明显提高。这表明压力阈值负荷吸气肌锻炼法对改善吸气肌功能及帮助脱机有益。而一项采用呼吸机触发灵敏度调节法(2次/d,首次灵敏度为起始MIP的20%、持续5 min,每次时间递加5 min直至30 min后灵敏度增加10%,最大灵敏度为MIP的40%)的研究,发现吸气肌强度未增加,且脱机困难及再插管率未改善[46]。综合分析这3项研究,虽然患者进行IMT后吸气肌强度明显增加,但其MIP值仍明显低于正常值,机械通气时间、病死率未显著改善[47],说明机械通气患者脱机成功及存活还取决于心血管状态、脓毒症及营养状况等其他因素。机械通气患者行MIP测定时的配合度也可影响研究结果,IMT对膈肌Pdi的影响还未知。

此外,大鼠进行短期耐力锻炼(<5 d)后,膈肌脂质过氧化氢水平下降,超氧化物歧化酶及谷胱甘肽浓度均增加,提示耐力锻炼后膈肌抗氧化能力迅速增强[48]。而对危重患者采用耐力锻炼能否改善膈肌功能还不清楚。

3.药物:

目前,对膈肌功能障碍的药物治疗研究均为动物研究。抗氧化剂,如Vit E类似物、NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素能缓解VIDD[7],N–乙酰半胱氨酸(NAC)、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶能改善脓毒症所致膈肌功能障碍。蛋白水解途径抑制剂,如钙蛋白酶抑制剂亮抑肽酶既能减轻膈肌萎缩,也能防止膈肌收缩力受损[49]

此外,一些临床常用药物被证实能改善膈肌收缩障碍。如短期使用大剂量激素能防止大鼠发生VIDD[29,30]。对行盲肠结扎术的狗模型使用不同剂量氨茶碱及异丙肾上腺素后发现,低频膈神经刺激时其膈肌收缩力增加,且呈剂量相关性,表明这两种药物均能提高疲劳膈肌的收缩力[50]。Ito等[51]进一步对选择性β2–受体激动剂与膈肌功能之间的关系进行研究,发现对盲肠结扎术的大鼠使用特布他林后,搐颤张力、收缩时间、收缩速率以及力量–频率关系明显提高,且用维拉帕米或EGTA缓冲的钙离子溶液进行预处理不能改变特布拉林对膈肌收缩力的影响,而使用ryanodine后特布他林对膈肌收缩无作用,提示特布他林通过肌浆网钙释放来改善脓毒症膈肌功能障碍。随后他们在另一项相同动物模型的研究中得到了类似的结果,同时他们还发现选择性β1–受体激动剂(多巴酚丁胺)对膈肌功能无任何作用[52]。另一种高选择性β2–受体激动剂丙卡特罗也被证明能改善脓毒症膈肌功能障碍[53,54]。上述药物对改善脓毒症膈肌功能异常的机制仍需研究。

综上所述,在ICU中,危重病本身及其诊疗过程中多种因素可影响膈肌功能,ICU医师应加强对危重患者膈肌功能的保护意识,并进行相关临床研究,如NAVA和IMT策略,为危重病患者膈肌功能障碍寻求最佳治疗策略。

(参考文献:略)

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